細胞死亡 (apoptosis ＆ necrosis)

細胞發生死亡是經過詳細的計算，計算的過程中，決定細胞的死亡對組織(腦部、中樞神經系統與週邊神經系統)的傷害是最小的。細胞走向死亡，竟然是整個系統計算的結果。對於整個系統來說，這個或這些細胞的死亡，是對群體傷害最小的決定。為何細胞會死亡呢??在後面的章節會詳述。

細胞死亡的形式分成兩大類，一類是計畫性的死亡(apoptosis)，另一類是凋亡(necrosis)。細胞計畫性的死亡(apoptosis)與凋亡(necrosis)來比，是優雅的並不是灑的滿地都是的，因此apoptosis並不會產生很大的免疫反應(immune response)，反之necrosis會產生較大的免疫反應。由下面是necrosis與apoptosis的圖，看到最後一個步驟，上面的文字對此的形容是貼切的，necrosis散佈出去，而apoptosis則是形成apoptotic body一球一球的。

神經發育與神經細胞死亡的關係

首先，從神經發育的過程來架構整個神經細胞的生存與死亡。在神經發育的過程裡，為了要確定未來在神經系統的組成是足夠的，細胞在剛開始製造的細胞數是後來成熟神經系統的2-3倍數量。在神經系統成熟的過程中，有一套計畫性死亡(program cell death)的系統活動過，修飾成完整而有功能的神經系統。而這一套系統運作的路徑與參與的分子一直在神經系統裡，系統中所參與的分子是一直的被製造的，一直存在的，聽起來蠻危險的，這些分子存在的原因是幫助細胞在計算apoptosis的過程中，用作參考並模擬計畫性的死亡使組織付出的代價是最少的。但這些分子是受到精準調控的，平常不執行功能。等到有一天，老化或一些外在因子…等等的原因，系統再被喚醒並執行死刑，當大量的神經細胞死亡，就會造成神經的退化性疾病。

計畫性細胞死亡(apoptosis)

在中樞神經系統，細胞的更替是很難的，以免疫學的觀點，對於整個系統，細胞計畫性的死亡(apoptosis)所造成的損傷是最小的，也是在細胞中最常見的死亡方式。

下面這個圖大略的簡述了apoptosis的過程，細胞在受到刺激之後，在內部分子會產生一些反應造成了apoptosis，最後免疫系統會將細胞萎縮後的apoptotic body清掉。

粒線體與細胞死亡的關係

粒線體(mitochondria)的功能在過去認為是細胞的發電廠(產生ATP的地方)，在電子傳遞的過程中，產生電子梯度、產生ATP、另外它也是產生自由基(free radical)的地方。自由基會對細胞中的蛋白質、DNA與RNA造成傷害，這就是我們無法避免的老化過程。

粒線體這個地方的離子梯度是一個很重要的關鍵，因為在電子傳遞鏈(electron transport chain)中含有一個重要的分子，就是細胞色素C (cytochrome C)，細胞色素C會引發計畫性細胞死亡。在這個過程中細胞色素C會活化下游的分子(Ex: Caspase….)，經過一連串的訊息傳遞，將細胞往apoptosis的方向帶，最後細胞便apoptosis。

下面的圖可以看到apoptosis是一個複雜且受到嚴密調控的過程。

免疫學的角度來看細胞死亡

    細胞的死亡跟免疫上有絲毫的那麼一點關係在，當細胞受到細菌或病毒的感染後，殺手細胞(natural killer cell)或活化的T細胞(active T-cell)會釋放出一些物質(ligand)，讓細胞上的一些受器接收這些細胞傳來的訊息，當受器接受到這些死亡的訊息後，便引發apoptosis。

神經退化性疾病(neurodegenerative disease) ---- apoptosis

這些誘發細胞死亡的分子一直存在細胞中，且不斷的被製造，在沒有發病的60-70年裡，它都處於非常好的調控。到70-80歲的時候，再一次的發生細胞死亡，將是不正常的而且會產生病理上的症狀，是造成神經退化性疾病，如：帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)….的主因。

在這個調控中有者兩類截然不同的分子，一類是執行apoptosis的分子，另一類的分子則扮演了調控的角色(抑制apoptosis的分子)。

在中樞神經細胞中，apoptosis與survival就像翹翹板的兩邊，那邊的比例重就走向那邊，每損失一個細胞是無法彌補的，所以在這個調控嚴謹的過程中有幾個分子(molecule)會嘗試著打斷這個過程，或讓這個過程往回走再救救看，但老化讓這個挽救的機制趨於無力。

神經退化性疾病(neurodegenerative disease) ----分子遺傳

    在分子遺傳方面，目前科學家發現了一些引起神經退化性疾病致病的機轉，目前也朝這些機轉的研究努力。看能不能在這些機轉中，找尋到治療的方法。

在下面的圖中，可以看到有關於疾病分子遺傳上致病的機轉。

(1) β-amyloid的沉積是造成阿茲海默症(Alzheimer's disease)的主因。

(2) Tau基因的異常會造成腦前葉引起的失智症。

(3) Huntingtin蛋白的變異，假如Huntingtin基因中有大量的三聯核苷酸重複會使Huntingtin蛋白聚集在一起是致病的主因。

(4)α-Synuclin的變異會導致Lewy body的形成，是構成帕金森氏症(Parkinson's disease)的主因。且α-Synuclin的變異會遺傳，讓發病的時間提早。

以上的內容是基礎研究者用生物化學與分子生物學的角度來對神經退化性疾病做探討，初略的介紹有關細胞死亡與致病機轉。然而一個小小的現象已分子的角度來看，就牽涉了一些複雜的調控在裡頭，科學家們努力讓這些現象能夠得到合理的解釋，讓未來有機會能夠治癒這些影響人類晚年生活的疾病。在全球即將步入高齡化社會的明天，期能讓人類的生活品質能更美好。