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阿滋海默症（Alzheimer's disease , AD）是一個神經退化性的疾病，是由阿滋海默醫生在一九零七年發表的，他形容：這種病會造成記憶的失去，認知的失調，還有不正常的行為；在之前課堂上所學的HD、PD的知識都可以應用在這一個神經退化性疾病上，AD的致病原因不明，而好發的時間是在老年時期，大約五、六十歲左右，而病程則會有十∼二十年之久，在這個過程之中，包括認知的失調，所以病患並不會了解自己的心智情形，而也因為如此，病患家屬在這個過程會遭受很大的痛苦，而且會付出很大的社會成本。
在AD中，只有５∼１０％是遺傳性的，而主要的族群是自發性的，而在自發性的族群中，最大的風險因子，就是老化，而更重要的是，我們的社會正邁入一個偏老年化的社會，所以可以想像的，這個疾病帶來的是多少的社會成本，反過來說，這個疾病的研究是很有市場潛力的。所以有非常多的藥廠和研究機構紛紛的投入AD的研究及其有關基因的找尋。
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在AD中，一個最重要的現象，不管是在遺傳性的或自發性的都會發生此一現象，即為老年瘢塊（senile
plaque），這是一個主要由Aβ金和其他蛋白質所糾結而成的細胞外的沈澱，在很多AD病患的腦切片中都可以發現，而這一大塊的老年瘢塊，過去被認為是造成AD的最主要原因（直覺認定）；而隨著對HD的了解，及HD-tansgenic
mice的研究，細胞是有能力將細胞外糾結的沈澱物去除。所以在AD的研究中，也朝向此一方向，是否可以將Aβ的產量減少，降低老年瘢塊這個病理現象，甚至使得AD不再惡化。而最新的研究，指出在臨床上已經有失智現象的AD患者的腦切片中，還沒有發現老年瘢塊，但是溶解性的Aβ已經在細胞內大量的累積了。而這個溶解性Aβ的累積，在老年瘢塊產生之前的很長一段時間，即有這個現象，所以現今的研究焦點，已經把研究的方向指向是否早在細胞內有大量溶解性的Aβ累積時，這時候就已對神經細胞造成了傷害。因為科學家們認為在細胞外的這一大塊的老年瘢塊要向細胞傳送死亡的訊息，要比在細胞內可溶解的Aβ難的多。所以科學家們認為是Aβ在細胞內的累積，引發的細胞凋亡的訊息傳遞鏈。而老年瘢塊就如同在HD中的沈積物，只是細胞的蛋白分解系統無法立刻分解而產生的產物。
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| 在最近的一篇REVIEW中提到，現今的製藥界及學界無不在研究如何減低Aβ
plaque的產量及降低其在細胞中的濃度，而從此我們可以看到Aβ Plaque的假說是如何的在AD的研究上占有一席之地。
在這堂課中我們要注意到的一個很重要的觀念，即是regional-specfic cell death，為什麼如此，因為在有很大一部分的基因只在腦中表現，所以在腦中細胞的多樣性及複雜性是遠大於其他器官的，我們甚至可以將腦中的一個個區域比擬成一個器官，如果我們有這樣子的觀念，在很多神經退化性的疾病regional-specfic
cell death的現象也不足為奇了。
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Glutamate
右圖是一個突觸的簡圖，我們可以知道突觸間的交互作用是利用神經傳導物質的釋放，而glutamate則是在海馬迴中一個很重要的神經傳導物質，而過量的glutamate則會對細胞造成毒性，而在腦傷及局部缺血的病人都有這樣的情形，而在AD的治療上也有利用NMDA
R的拮抗劑來治療認知上的損失，可能Glutamate也包括在引起AD的原因之上
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Oxidative
stress
我們都知道，腦是在身體中消耗能量最多的一個器官，而在粒線體在製造ATP的過程中，會有５％的氧會從電子傳遞鏈中流出來，所以在大腦的自由基及氧化壓力是很大很多的。再加上腦是所有器官中的抗氧化系統最差的；因此有最大的能量消耗，又有最差的抗氧化系統，而且膜上脂質的構造都是易被氧化的（被自由基攻擊），所以大腦是最容易受到氧化壓力損壞的器官。而有研究發現在老年瘢塊出現前膜上己經出現過氧化的現象了。 |
| Tau
Tau 是一個MAP其負責的是在細胞內的快速運輸，而在AD中大量的tau會被過磷酸化（hyperphosphrylation）而破壞其功能而且聚集在老年瘢塊邊緣，如此情況細胞不須要死亡，但是其最基本的功能已經被破壞了，因為terminal與細胞本體的連繫已經中斷了，而且大量的tau會形成神經纖維糾結物完全的阻斷axon的運輸，突觸因此而萎縮，神經的訊息傳遞功能已經喪失了。
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The
amyloid cascade
右圖是說明Aβ所造成的AD病徵的過程，而其原因引起Aβ的大量產生的原因並還不清楚。
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| APP
and Aβ
右圖是APP產生Aβ的過程，我們可以看到做用在APP上的三種secretase他們分別會切在APP的不同處，而β-secretase更是所有藥廠競相要clone出來的基因，終於在二千年時被clone出來了，為什麼大家要聚焦在這個蛋白質呢，因為我們可以看上圖，β-secretase是產生Aβ最重要蛋白質之一，若可以抑制其活性，即可成功了抑制的Aβ的產生。但是科學家們發現其實在各個組織都可以發現β-secretase。
近來的研究指出presenilin 1可能就是γ-secretase若不是的話，至少是它的cofactor，因為有研究指出，presenilin
1條件的基因剔除，不會產生Aβ，而且γ-secretase的活性，總是跟著presenilin
1 出現，但這一個部分還有爭議。 |
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APP是一個穿膜一次的蛋白質，功能未知，也不太知道其在那裡被切成Aβ(ER or cytoplasma)，最近有一些研究來證明其功能，不過APP的基因剔除小鼠沒有太大的變化，如果被α-secretase切去的sAPP有神經保護或神經滋養物質。而我們可以看到Aβ的產生是由於β-secretase的活性大於α-secretase的關係，而產生了Aβ之後會產生纖維化的情形，此為現在認為Aβ毒性的來源。而APOE的影響則包含在其中的過程。而造成AD的原因就是Aβ的製造過多或是清除能力變差，而這個最大一個風險因子就如前述即是老化，因此現在的在解救AD的思考方向即是減少Aβ的製造或是加強其清除能力。 |
| Familial
AD
在之前有提到遺傳性的AD其占AD的５％但研究遺傳性的AD有助於更加了解AD，而這些家族性遺傳的AD通常都突變在secretase切位附近。如，swedish改變了β-secretase切位，使得Aβ的量大增。這些突變都可以改變Aβ的代謝。 |
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| AD的療法
到現在並沒有很完全的動物模型，對於AD，發現最多只製成腦中的plaque的產生，並不會造成神經細胞的死亡，所以現在科學家們只能利用這些基因轉殖動物來研究老年瘢塊的產生及消失。而這些研究最大的進展就是疫苗的發展，所以有一個研究員在trangenic
mice 打入Aβ中，發現老年瘢塊大量減少，也可預防老年瘢塊的生成，但其原理仍未知；進入人體試驗之後，這個療法造成很嚴重的發炎反應，故此一研究就些喊停。
而在葯廠clone出β-secretase及γ-secretase就紛紛推出其抑制劑，而就如同前述β-secretase在全身都有分布（尤其是在胰臟），但是當β-secretase的基因剔除小鼠做出來後，發現似乎不會對其造成影響，所以此方面的研究還在持續進行。
在臨床上使用或試驗的藥品不外乎是上表的這幾大類，各偵對不同的機制來治療。但是現在只能使得病情不再惡化，還沒有可以完全治療的藥。
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飲食的控制
因為在老化的過程，有可能是ROS的不平衡而引起的神經退化，所以有研究者將小鼠降低其飲食至７０％，結果發現真得使的其活的較久，而且在細胞中的神經滋養物質（BDNF）大量的表現及其他的基因都被調控，ROS的量也大量的減少，所以這可能是現今避免老化及神經退化最好的方法之一。 |
| 神經發炎理論
當神經細胞將細胞中的Aβ釋放出來之後，會活化在腦中的microglia，而microglia發出cytokine(TNF-α,IL-1…)來活化更多的microglia，使附近的microglia及astrocyte聚集過來，試圖放出一些神經滋養物質，但當挽救的代價太大時則會射出NO．．．等分子，使神經細胞細胞凋亡，細胞的損傷限制在一個地方。而在transgenic
mice中我們可以看到microglia真的與老年瘢塊在同一個位置，見右圖（紅色的為老年瘢塊，綠色為microglia）
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